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小分子多肽探针实现可快速代谢的肿瘤靶向分子诊断

恶性肿瘤严重威胁着人类的健康与生命。随着精准医疗时代的到来,通过肿瘤分子标志物进行早期筛查和分子靶向治疗成为研究的关键。其中,以生物活性分子作为特异性识别元件进行肿瘤的高灵敏检测和精准定位极具潜力。多肽探针具有选择性好、免疫原性低、生物相容性好、穿透性强、易排泄清除等特点,在癌症诊断方面彰显很强的优越性,甚至具有替代传统抗体类诊疗试剂的趋势。


近日,国家纳米科学中心斯坦福大学化学系的科研团队合作,利用多肽分子探针实现了可快速代谢的肿瘤靶向分子诊断。首先,作者通过微阵列高通量筛选获得针对肿瘤干细胞标记物CD133的新型靶向多肽CP。CP与CD133的亲和解离常数Kd 达到nM量级,接近抗体的结合力。随后,他们利用CP作为靶向分子修饰近红外二区(NIR-II)的荧光分子进行检测。相比于常用的可见光以及近红外一区荧光成像,近红外二区(检测窗口为1000-1700 nm)由于波长更长,生物组织光散射及自荧光效应都明显降低,探测深度更深、时空分辨率更高。

图1.(a)连续流动微流控芯片实现高通量多肽筛选;(b)利用荧光分子“开关”实现原位亲和力鉴定;(c)针对肿瘤干细胞标记物CD133筛选而得的新型靶向多肽CP及其与CD133的分子结合模拟。


研究者制备了一种新型的水溶性NIR-II荧光小分子IRT,通过Click反应与CP多肽偶联进行尾静脉注射及活体肿瘤显像。相比无靶向的分子,CP-IRT在2小时即可达到信号峰值。由于大多数的荧光纳米探针在体内排泄十分缓慢,长期残留在肝脏、脾脏等器官中,阻碍了临床转化。而小分子多肽修饰的CP-IRT可以经肾脏和膀胱快速排泄。相比之下,虽然同样具有靶向作用,抗体修饰的IRT由于尺寸显著增大而在肝脏大量富集。6小时内,90%的CP-IRT可以排出体外,而在排泄的过程中,他们利用该种探针首次实现了输尿管的NIR-II荧光成像。

图2.(a)CP修饰的近红外二区荧光分子实现CD133阳性肿瘤的快速高灵敏成像;(b)与无靶向荧光分子相比,靶向分子的肿瘤摄取速度和亮度都显著提高;(c)小分子多肽修饰的荧光分子可快速经泌尿系统代谢,而抗体等大分子修饰的荧光分子则滞留在肝脏;(d)CP-IRT实现输尿管成像。


这一成果近期发表在Advanced Materials 上,文章的第一作者是国家纳米科学中心的王蔚芝副研究员和斯坦福大学的博士生马卓然,通讯作者是斯坦福大学的戴宏杰教授、南方科技大学的梁永晔教授和国家纳米科学中心的胡志远研究员。该研究是课题组前期研究工作(Anal. Chem., 2015, 87, 8367; Chem. Commun., 2016, 52, 5690; Lab Chip, 2015, 15, 4512等)的进一步拓展。

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